FORUM

NIA 

(fot. EAST NEWS)  
Zaskakujące konsekwencje stosowania chemioterapii odkryli amerykańscy naukowcy – ich zdaniem ten rodzaj terapii przyczynia się do pobudzenia wzrostu nowotworu, a nie jego zwalczenia. 
Dr Peter Nelson i jego współpracownicy z Fred Hutchinson Cancer Research Center w Seattle sami byli zaskoczeni wynikami swoich badań. Prowadzili eksperymenty mające na celu zbadanie przyczyn uśpienia nowotworu w ciele człowieka, a zamiast tego odkryli, że stosowany powszechnie rodzaj chemioterapii zamiast osłabiać komórki rakowe, pobudza je do wzrostu.
Naukowcy pracowali w laboratorium na tkance pobranej od pacjenta cierpiącego na raka prostaty. Podczas badań zaobserwowali, że w trakcie stosowania chemioterapii w zdrowych komórkach dochodzi do nadmiernej produkcji białka WNT16B. W efekcie jego działania komórki nowotworowe zostały pobudzone do wzrostu. 

- Wzrost wydzielania WNT16B był dla nas kompletnie nieoczekiwany – powiedział dr Nelson. – WNT16B oddziałuje z sąsiednimi komórkami nowotworowymi, pobudza je do wzrostu, inwazyjności, a przede wszystkim odporności na kontynuowaną terapię – dodaje. 

WNT16b zostają wyprodukowane w fibroblastach, licznych komórkach tkanki łącznej, w odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Najprawdopodobniej to właśnie podawane leki powodują powstawanie błędów w materiale genetycznym komórki. Jedynym sposobem na powstrzymanie negatywnego wpływu wydzielanego białka jest zablokowanie aktywności fibroblastów w trakcie chemioterapii. Nie wiadomo jednak, czy takie działanie nie będzie miało innych, niespodziewanych konsekwencji. 

Publikacja na ten temat ukazała się w aktualnym numerze Nature Medicine. Amerykańscy naukowcy powtórzyli badania z wykorzystaniem tkanki nowotworowej charakterystycznej dla raka piersi i jajnika, uzyskując takie same wyniki. 

- Od dawna wiadomo, że oporność na leczenie onkologiczne, w tym przede wszystkim na klasyczną chemioterapię, to zjawisko wieloczynnikowe. Jest ono uwarunkowane szeregiem różnych mechanizmów molekularnych zachodzących w komórkach nowotworowych, które umożliwiają im blokowanie efektu cytotoksycznego leku lub po prostu natychmiastowe usuwanie go z komórki nowotworowej zanim zdąży zrobić jej jakąkolwiek szkodę - powiedział dr hab. n.med. Piotr Wysocki z Wielkopolskiego Centrum Onkologii w Poznaniu

Dr Wysocki dodaje, że wyniki badań uzyskane przez amerykańskich naukowców opisują nowy, wcześniej nie zdefiniowany mechanizm rozwoju chemiooporności komórek nowotworowych. 
- Autorzy wspomnianego artykułu wykazali, że lek onkologiczny, który również dociera do komórek mikrośrodowiska guza (komórki nie będące komórkami nowotworowymi ale pełniące np. funkcje podporowe, odżywcze itp) stymuluje je do wydzielania czynnika WNT16B. Czynnik WNT16B jest białkiem, które stymuluje receptory na powierzchni komórek nowotworowych i umożliwia komórkom nowotworowym przeżycie oraz ułatwia dalszy rozwój procesu nowotworowego. 

Onkolog uważa, że WNT16B należy traktować jako potencjalny nowy cel terapeutyczny, któremu trzeba się lepiej przyjrzeć. 
- Polegać to będzie w pierwszej kolejności na opracowaniu leku blokującego WNT16B i przetestowaniu go w badaniach na zwierzętach z guzami nowotworowymi. O ile okaże się bezpieczny i skuteczny u zwierząt, być może będzie dalej oceniany w badaniach klinicznych u ludzi. Taki proces może trwać nawet dekadę - podkreśla dr Wysocki. 

Według danych z Krajowego Rejestru Nowotworów na nowotwory złośliwe w 2009 roku zapadło 68,8 tys.mężczyzn oraz 69 tys. kobiet. Szacuje się, że do 2025 roku liczba zachorowalności na nowotwory złośliwe wzrośnie do 90 tys. przypadków u mężczyzn i 80 tys. u kobiet rocznie. 
Każdego dnia w Polsce na raka umiera ponad 300 osób!

Tajemnica początków chemioterapii

Opowieść o początkach chemioterapii, którą zaraz poznasz, nie jest tajemnicą samą w sobie. Znaleźć ją możesz w każdym podręczniku historii medycyny.

Tylko, że niewielu pacjentów ją słyszało. W tym sensie jest to rzeczywiście sekret zazdrośnie strzeżony przez środowiska lekarskie.

A mimo to, musisz koniecznie poznać tę historię, aby zrozumieć, jak chemioterapia działa na raka. Każdy pacjent powinien móc ją usłyszeć przed rozpoczęciem leczenia.

Początki chemioterapii sięgają jesieni 1917 roku. To najtragiczniejsze miesiące pierwszej wojny światowej, w której zginęły miliony ludzi...

…Miasto Ypres, na flamandzkiej, kiedyś tętniącej życiem wsi, a dziś zdziesiątkowanej wojną pozycyjną. Artyleria wreszcie przestała strzelać… Ponad 5000 żołnierzy alianckich (głównie Francuzów, Belgów i Kanadyjczyków) odpoczywa. Nagle widzą, jak w ich stronę przemieszczają się z wiatrem chmury zielonkawego gazu, wypuszczonego z nieznanych maszyn sterowanych przez Niemców kilkaset metrów dalej. Nikt nie ma wątpliwości, że to nowa broń masowej zagłady: tzw. gaz musztardowy – pierwsza broń chemiczna.

Kilka chwil później słychać już tylko jęki tysięcy ciał palonych żywcem na ziemi...

W kontakcie ze skórą gaz musztardowy tworzy ogromne pęcherze. Atakuje śluzówki: poparzone są oczy, wargi i płuca. Ludzie umierają dopiero po kilku dniach ogólnoustrojowej infekcji i krwotoków. Później lekarze zaobserwują jeszcze, że gaz musztardowy ma straszliwe działanie, niszcząc szpik kostny, a w ten sposób barierę immunologiczną ofiar i blokując powstawanie nowych komórek krwi.

Historia ta jest mi szczególnie bliska, ponieważ w bitwie pod Ypres walczył mój pradziadek. Na szczęście, kiedy Niemcy wypuścili gaz musztardowy, wdrapał się na dzwonnicę kościoła, aby przyjrzeć się polu bitwy. Przeżył, ponieważ gaz pozostał nisko przy ziemi.

Choć w 1925 r. Konwencja Genewska zabroniła stosowania broni chemicznej, była ona jednak dalej produkowana i stosowana. W 1943 r., Niemcy zatopili u włoskich brzegów okręt amerykański, niedaleko Bari. Ładownie tego okrętu były pełne gazu musztardowego, który zaczął się rozprzestrzeniać. Steward Alexander – lekarz wojskowy badający marynarzy zabitych w katastrofie – potwierdził, że śmiertelne działanie gazu musztardowego polegało na gwałtownym spadku po kilku dniach ilości białych krwinek.

Więcej nie trzeba było, by dwóm młodym naukowcom z Uniwersytetu Yale w Stanach Zjednoczonych, Alfredowi Gilmanowi i Louisowi Goodmanowi, uczestniczącym w tajnym amerykańskim programie badawczym Wojsk Chemicznych (Chemical Warfare Service) wpadł do głowy niecodzienny pomysł.

Skoro gaz musztardowy niszczy białe krwinki, to czy nie można się nim posłużyć w leczeniu dzieci chorych na raka krwi, czyli białaczkę, która charakteryzuje się niekontrolowanym rozmnażaniem się białych krwinek we krwi? Tak narodziła się pierwsza chemioterapia...

Opowiem całą historię, ale zacznę od przypomnienia ważnych faktów na temat białaczki.

Białaczka, choroba białych krwinek

Ostra białaczka limfoblastyczna to nowotwór krwi, który atakuje przede wszystkim dzieci w wieku 4–5 lat. Wywołuje ją choroba szpiku kostnego.

Trudno nam sobie wyobrazić, że w naszym szpiku kostnym mogłoby się dziać coś interesującego. Wydaje się, że pozostaje on oddzielony od reszty ciała grubym, twardym i nieprzekraczalnym murem otaczających go kości.

Jednak w rzeczywistości kości są porowate, a szpik kostny jest im niezbędny: wytwarza komórki krwi. Twoje kości przepuszczają komórki krwi wytworzone w szpiku kostnym, które w ten sposób przenikają do krwioobiegu, odnawiając go.

Szpik kostny wytwarza trzy główne typy komórek krwi:

  • Krwinki czerwone, powszechnie znane, gdyż to one nadają krwi szkarłatny kolor; służą do transportu tlenu z płuc do komórek całego ciała.
  • Płytki krwi, które odgrywają istotną rolę w procesach krzepnięcia krwi.
  • Krwinki białe, które pełnią rolę żołnierzy broniących naszego organizmu. Białe krwinki nazywa się także leukocytami (grec. leucos – biały, cyte – komórka).

Niestety, czasem się zdarza, że komórki szpiku kostnego wariują i zaczynają się rozmnażać w niekontrolowany sposób: to właśnie nowotwór krwi, czyli białaczka.

Szpik kostny zaczyna produkować tyle białych krwinek, że nawet krew bieleje. Dziewiętnastowieczni lekarze, którzy jako pierwsi zaobserwowali to zjawisko, nazwali więc tę chorobę leukemią, co po grecku znaczy «biała krew» (grec. leucos – biały, hemo – krew).

Białaczka, choroba śmiertelna w 99,93% przypadków

Choć w przypadku białaczki białe krwinki się rozmnażają, to to samo nie dzieje się z innymi komórkami krwi. Spada ilość czerwonych krwinek, prowadząc do anemii, którą charakteryzyje blada cera i silne zmęczenie. Ilość płytek krwi także spada, co grozi krwotokami, gdyż krew nie krzepnie w prawidłowy sposób.

Można by pomyśleć, że przynajmniej duża ilość białych krwinek zapewni maksymalną ochronę przeciwko infekcjom. Niestety, tak się nie dzieje. Wręcz przeciwnie, te tak liczne białe krwinki nie osiągnęły dojrzałości, więc nie pełnią swojej roli ochronnej. Pacjentowi grożą wówczas infekcje, a zwłaszcza sepsa, śmiertelna ogólnoustrojowa reakcja zapalna.

Jak się przekonamy, białaczkę częściowo pokonano w 1971 r. dzięki chemioterapii pozwalającej na wyleczenie w 50%. Ale do tego czasu, była to choroba straszliwa i śmiertelna w 99,93% przypadków. Po wojnie, lekarze nie dysponowali żadnymi sposobami leczenia. Nie stosowano nawet transfuzji krwi (przetaczania choremu krwi od innej osoby), gdyż to tylko bezsensownie przedłużało cierpienia chorego.

Medyczna trudność w leczeniu białaczki polega na tym, że komórki, które zaczynają się w sposób niekontrolowany rozmnażać w szpiku kostnym, tylko nieznacznie różnią się od zdrowych komórek. Swoją zdolność gwałtownego rozmnażania się „zawdzięczają” minimalnej mutacji kodu DNA w swoim jądrze komórkowym.

A zatem, jeśli będziemy się starali zniszczyć komórki nowotworowe jednym lekiem, zniszczymy także komórki zdrowe. W 1945 r. wielki badacz w dziedzinie nowotworów, profesor W.H. Wolgom, tak podsumował ten problem: Osoby, które nie kształciły się w dziedzinie chemii lub medycyny, mogą sobie nawet nie zdawać sprawy, jak wielka to trudność. Jest prawie, nie całkiem, lecz prawie, równie trudno znaleźć lekarstwo, które wyleczyłoby prawe ucho, ale nie lewe.

Testowanie gazu musztardowego na pacjencie chorym na nowotwór

Pomimo tych, wydawałoby się nie do przejścia, trudności dwóch naukowców z amerykańskich Wojsk Chemicznych postanowiło przetestować działanie gazu musztardowego na myszach chorych na chłoniaka. Chłoniak jest nowotworem węzłów chłonnych, który także wywołuje niekontrolowane mnożenie się białych krwinek (limfocytów).

I rzeczywiście, po tylko dwóch dawkach preparatu, guz zaczął mięknąć i maleć, aż w końcu stał się niewyczuwalny.

Według dwóch naukowców, wynik ten był wystarczająco zachęcający, by uzasadnić prowadzenie prób na ludziach.

To czas, kiedy badania medyczne wkraczają w erę nowoczesności. Nowi naukowcy uważają, za etyczne narażanie chorych na ryzyko, jeśli pomoże to poznać chorobę i jeśli istnieje choćby nikła nadzieja na znalezienie w ten sposób nowych sposobów leczenia kolejnych pacjentów.

To jest sprzeczne z klasyczną wizją lekarza kierującego się słowami przysięgi Hipokratesa, by „przede wszystkim nie szkodzić” pacjentowi (primum non nocere). Ale czy przysięgi tej rzeczywiście przestrzegali przedstawiciele profesji, w której na wielką skalę stosowano upuszczanie krwi, przeczyszczenie, rzekome „leczenie” rtęcią, arszenikiem czy antymonem (silnymi truciznami), bez najmniejszego nawet naukowego dowodu ich skuteczności?

A jednak, Alfred Gilman i Louis Goodman postanowili wypróbować swój pomysł na pacjencie. Był to mężczyzna, J.D., w wieku 48 lat, chorujący na chłoniaka. Podano mu dożylnie gaz musztardowy. Na początku zareagował podobnie jak myszy: guzy zniknęły w ciągu dziesięciu dni. Jednak po miesiącu się odnowiły. Wtedy znowu podano mu dożylnie gaz musztardowy. Jak można się było spodziewać, broń chemiczna zniszczyła równocześnie jego szpik kostny i chłoniaka, i tak jak nieszczęśni żołnierze spod Ypres, J.D. zmarł.

Zdaniem lekarzy, leczenie nie spowolniło rozwoju choroby. Wręcz przeciwnie, niepożądane działanie lekarstwa na szpik kostny przyspieszyło śmierć pacjenta, ponieważ czerwone krwinki i płytki krwi także uległy zniszczeniu.

Następny pacjent miał jeszcze mniej szczęścia: leczenie nie miało żadnego wpływu na guz. Natomiast całkowicie zniszczyło jego szpik kostny, powodując śmierć.

Gaz musztardowy został zakwalifikowany jako „zbyt toksyczny”, nawet na potrzeby leczenia nowotworów. Ale doświadczenie myszy i pierwszego chorego, u których wydawało się, że przed śmiercią nastąpiła remisja, ponieważ nowotwór rzeczywiście się wycofał, poruszyło umysły.

Chemicy rozpoczęli więc „prace” nad gazem musztardowym, zmierzające do jego modyfikacji lub do wytworzenia takiej substancji, która miałaby podobne działanie na nowotwór, jednak bez niszczenia szpiku kostnego.

Wojska Chemiczne armii amerykańskiej przekształcone w ośrodek badań nad chemioterapią

Badania te były prowadzone pod dyrekcją doktora Corneliusa Rhoadsa.

Służby rozwiązano w 1945 r., ale sprzęt i cały personel przekształcono w ośrodek leczenia nowotworów. Dwóch amerykańskich filantropów, Alfred Sloan i Charles Kettering, przeznaczyło w 1948 r. darowiznę na dalsze prowadzenie prac, i w ten właśnie sposób powstał Instytut Sloan-Kettering, który do dziś liczy się w dziedzinie leczenia raka.

W miarę prowadzenia dalszych badań naukowcy odkryli mniej toksyczne substancje wywodzące się z gazu musztardowego, dzięki czemu można było je stosować w celu zmniejszania guzów przy jednoczesnym ograniczaniu działań niepożądanych. W taki właśnie sposób pojawiła się pierwsza generacja leków stosowanych w chemioterapii, w tym tiotepa (1950), chlorambucyl (1953), melfalan (1953) i cyklofosfamid (1957), stosowane do dziś.

W połączeniu z kortykoidami, melfalan stosuje się w leczeniu szpiczaka, innej postaci nowotworu szpiku kostnego. Od gazu musztardowego melfalan różni się tylko tym, że naukowcy zastąpili atom siarki atomem azotu.

Ale później okazało się, że leczenie białaczki nie jest możliwe w oparciu o tylko jedną kategorię leków. Dopiero podanie kombinacji preparatów miało pozwolić na wygraną walkę z tą chorobą.

Odkrycie metotreksatu

Wkrótce po odkryciu działania gazu musztardowego na białaczkę naukowiec z Harvardu, Sydney Farber, spostrzegł, że leczone przez niego na białaczkę dzieci umierały szybciej po podaniu kwasu foliowego (witaminy B9).

Zamiast natychmiast porzucić ten sposób leczenia, wpadł na pomysł, który obecnie wydaje się oczywisty, ale który był absolutnie genialny: ponieważ kwas foliowy przyśpiesza śmierć, to być może substancja, która blokuje działanie kwasu foliowego, mogłaby działać leczniczo?

We współpracy z Harriett Kilte i chemikami z Laboratoriów Lederle, Farber opracował aminopterynę, a następnie ametopterynę (metotreksat), substancję będącą antagonistą kwasu foliowego, skuteczną w blokowaniu mnożenia się komórek nowotworowych.

W rzeczywistości, do rozmnażania się komórki wykorzystują kwas foliowy. Podając swoim pacjentom kwas foliowy, Farber bezwiednie „dożywiał” komórki nowotworowe, umożliwiając im jeszcze szybsze mnożenie się.

Także inne leki antybiałaczkowe zostały odkryte w tym samym czasie: 6-merkaptopuryna (6-mp) i alkaloid pochodzący z tropikalnej rośliny, winkrystyna.

Tym niemniej, stosowane pojedynczo, preparaty te dalej wyrządzały chorym więcej szkody niż pożytku. W 1967 r., po 20 latach testów, wyniki badania na 1000 dzieci poddawanych w tym okresie leczeniu wykazały, że tylko dwoje z nich można było uznać za «wyleczone», to znaczy, że przeżyły ponad 5 lat.

Walka z białaczką wydawała się więc beznadziejna.

Leczenie białaczki

To dawnej jednostce Wojsk Chemicznych, a dokładniej: doktorowi Howardowi Skipper z Instytutu Sloan-Kettering, zawdzięczamy protokół leczenia, dzięki któremu odsetek dzieci z białaczką przeżywających ponad 5 lat, wzrósł z 0,07% w 1945 r. do 71% obecnie.

Jako osoba ukształtowana w środowiskach militarnych, pojął, że białaczkę można zniszczyć tylko poprzez całkowitą likwidację wroga: komórek nowotworowych w szpiku kostnym.

Trzeba było przygotować się, zarówno praktycznie, jak i psychologicznie, na totalną wojnę, wykorzystując zarówno broń chemiczną (chemioterapia), jak i atomową (radioterapia), wyznaczając sobie tylko jedną granicę: by leczenie zakończyło się tuż przed zabiciem chorego. Z tego powodu przymykano oczy na cierpienie chorych dzieci, które zostały poświęcone podczas szukania tej granicy, i na to, że mali pacjenci musieli znosić po każdym etapie leczenia mdłości i wymioty tak silne, że większość z nich narażone było na niedożywienie i zahamowanie wzrostu. Zdrowe komórki dzieci ulegały przy tym zniszczeniu tak samo jak komórki nowotworowe, co wywoływało wypadanie włosów, owrzodzenie jamy ustnej oraz przewlekłą biegunkę i przewlekłe zapalenie dróg moczowych.

Podczas całego tego strasznego okresu poszukiwania leczenia, niepożądane skutki były znacznie poważniejsze niż działanie samej choroby, i częściej to leki zabijały chorych niż sam nowotwór.

A mimo to dr Skipper wreszcie znalazł lekarstwo. Jego innowacyjność polegała na zrozumieniu, że błędem jego poprzedników było zbyt wczesne przerywanie leczenia.

Dotąd praktykowano wywołanie u chorego remisji, a następnie zmniejszanie dawek, by zmniejszyć toksyczność leczenia. Dr Skipper, przeciwnie, postanowił podwyższyć dawkę po remisji.

Wyobrażał sobie bowiem, i miał rację, że komórki nowotworowe, które przetrwają pierwszy atak, to te najbardziej odporne i najbardziej złośliwe. I to je właśnie trzeba przede wszystkim zlokalizować i unicestwić, by nie mogły się rozmnażać i kontratakować z jeszcze większą siłą.

Zaobserwowano wówczas, że przy nawrotach nowotworu leki były dużo mniej skuteczne, tak jakby komórki nowotworowe uodporniły się na chemioterapię.

Lekarze zaczęli stosować tę zasadę – zaczynali od podawania leków względnie mało toksycznych: winkrystynę i prednizon (pochodną kortyzonu) w celu wywołania remisji. Po osłabieniu nieprzyjaciela, atakowali bronią masowego rażenia: metotreksatem i 6-mp, a następnie kontynuowali leczenie przez dwa do trzech lat w nadziei na unicestwienie wszystkich, co do jednej, pozostałych przy życiu komórek nowotworowych.

To leczenie umożliwiło tylko skromny postęp, ale lekarze zauważyli, że komórki nowotworowe szukały schronienia w mózgu. Chronione przed chemioterapią za barierą krew-mózg, kryły się tam jak w bunkrze.

To dało pomysł innemu lekarzowi – doktorowi Pinkelowi – sięgnięcia po broń atomową: zdecydował się on poddać mózg dzieci z białaczką działaniu promieniowania radioaktywnego. Poniósł porażkę... Wobec tego u następnego pacjenta podwoił dawkę promieniowania.

Tym razem, częstotliwość nawrotów zmniejszyła się dwudziestokrotnie!

To był prawdziwy siedmiomilowy krok w leczeniu białaczki. Cierpienia poświęconych pacjentów przyniosły owoce. Wskaźnik przeżycia ponad 5 lat u dzieci wzrósł do 50% w 1971 r., i do 71% w 1995 r. dzięki usprawnieniu leczenia.

Ogółem rzecz biorąc, obecnie, 50% pacjentów z białaczką, w tym dorosłych, żyje dłużej niż 5 lat od diagnozy.

Straszna historia, która jednak dobrze się kończy

Jest to zatem straszna historia, która jednak kończy się raczej dobrze.

Mówię „raczej”, gdyż daleko nam do pozbycia się problemu białaczki. Obecnie stosowane leczenie (praktycznie takie samo jak to opracowane w latach 70. ubiegłego wieku) nadal wywołuje skutki uboczne (obniżenie ilorazu inteligencji w związku z oddziaływaniem na mózg) oraz powoduje wzrost ryzyka zachorowalności na białaczkę w wieku dorosłym, co także jest skutkiem ubocznym leczenia.

Dlatego badania dalej prowadzi się z rozmachem. Chciałoby się znaleźć mniej toksyczny i mniej agresywny sposób leczenia.

Niestety, spektakularne postępy z lat 60. XX w. nie zostały powtórzone. Leczenie białaczki ciągle, grosso modo, wygląda tak samo. Doktor Nicole Délépine, słynąca ze swojego oddziału leczenia białaczki w szpitalu w Garches, uważa, że nowe sposoby leczenia, które laboratoria próbują testować, nawet nie zasługują na testowanie. Jej zdaniem, dobry stary metotreksat pozostanie jedyną sprawdzoną substancją w tej dziedzinie.

I na tym tak naprawdę polega różnica pomiędzy pokoleniem naszych rodziców, które było świadkiem postępów powojennej medycyny, a nami. Ich optymizm i nieskończone zaufanie w postęp medycyny były oparte na licznych odkryciach, które miały wówczas miejsce. I prawdą jest, że spektakularne postępy, jak te w leczeniu białaczki, pozwalały mieć nadzieję, że będą one miały swój dalszy ciąg.

Tak się nie stało.

W walce przeciwko nowotworowi, postępy następują wolno, bardzo wolno. Ale i tak możemy się uważać za szczęściarzy, bo już możemy leczyć białaczkę u dzieci. To naprawdę coś dobrego.

I teraz łatwiej też zrozumieć pragnienie wielu osób, i to coraz liczniejszego grona, by angażować się w poznawanie przyczyn (np. środowiskowych) nowotworów oraz odkrywanie najskuteczniejszych sposobów zapobiegania tej chorobie, skoro nie ma naprawdę zadowalającego sposobu leczenia.

Zdrowia życzę,
Jean-Marc Dupuis